Хамес Родригес — воспитанник клуба «Энвигадо». В составе молодёжной команды он в 2004 году выиграл Кубок Пони. Во второй половине 2006 года, в возрасте 15-ти лет, Родригес дебютировал в основном составе «Энвигадо». В следюущем году Хамес забил свой первый мяч на профессиональном уровне. В том же сезоне он помог своей команде выиграть второй дивизион чемпионата Колумбии. А также вызвался в состав юношеской сборной страны, за которую провёл 11 игр и забил 8 голов. В январе 2008 года Родригес перешёл в аргентинский клуб «Банфилд»[5]. 7 февраля 2009 года он дебютировал в составе клуба в матче с «Годой-Крус» (1:1). 27 февраля Хамес забил свой первый мяч в составе команды, поразив ворота «Росарио Сентраль». Родригес таким образом побил сразу два рекорда: он сначала стал самым молодым иностранным игроком в истории аргентинского чемпионата, который дебютировал в матче чемпионата, а затем побил второй рекорд, став самым молодым иностранным игроком, забивавшим в аргентинском первенстве. В Апертуре 2009 Родригес стал твёрдым игроком основы «Банфилда», регулярно выходя на поле. А 26 сентября он забил победный гол в ворота «Ньюэллс Олд Бойз», который принёс команде победу и в чемпионате страны, ставшую первой в многолетней истории клуба[6]. В декабре 2009 года Хамесом, считавшимся одним из самых перспективных игроков Южной Америки[7], серьёзно заинтересовался итальянский клуб «Удинезе»[8], который был готов выплатить 3 млн долларов за 50 % контракта футболиста. Однако сделка сорвалась. 6 июля 2010 года Родригес перешёл в португальский клуб «Порту» за 5, 1 млн евро с сохранением «Банфилдом» 30 % прав на игрока[9]. Контракт был подписан на 4 года[10]. 18 июля он дебютировал в составе клуба в товарищеском матче с «Аяксом», в той же игре колумбиец забил и свой первый гол в новой команде, ставший во встрече единственным[11]. Первый мяч Хамес забил в первом официальном матче за «Порту», поразив ворота «Маритиму», в той же игре он сделал две голевые передачи[12]. 15 декабря 2010 года Родригес забил свой первый мяч на европейской арене, поразив ворота софийского «ЦСКА»[13]. В первом же сезоне вместе с клубом полузащитник отпраздновал победу в Суперкубке Португалии и чемпионате страны. 14 июня 2011 года Родригес продлил контракт с клубом до 2016 года; в контракт был включён пункт, по которому потенциальный покупатель футболиста будет вынужден выплатить сумму в 45 млн евро[14]. 24 мая 2013 года французский «Монако» купил Родригеса за 45 млн евро и его одноклубника Жоау Моутинью за 25 млн евро. Оба игрока заключили пятилетние соглашения.